Почему коронавирус бьет по мужчинам: ответ скрывается в гормонах

Лабораторные исследования. Иллюстративное фото. Фото: STEFAN WERMUTH/REUTERS

В январе одна их первых публикаций о том, кто заболевает новым вирусом в китайском Ухане, сообщала, что трое из четырех госпитализированных пациентов были мужчинами. Данные со всего мира с тех пор подтвердили тот факт, что мужчины подвержены большему риску более серьезного заболевания и смерти от COVID-19, чем женщины и дети. Сейчас ученые, расследующие, как вирус наносит свои смертельные удары, выяснили, что возможная причина в андрогенах – мужских гормонах, таких как тестостерон: предполагается, что они увеличивают способность вируса проникать в клетки, пишет издание Science.

Масса появляющейся сейчас информации поддерживает эту идею, в том числе последствия COVID-19 у мужчин с раком простаты, и лабораторные исследования того, как андрогены регулируют ключевые гены. А первоначальные наблюдения в Испании дают основания полагать, что непропорциональное число мужчин с облысением по мужскому типу (которое связано с сильным андрогеном) оказываются в больнице с COVID-19. Исследователи спешат протестировать уже принятые к использованию лекарства, которые блокируют действие андрогенов, применяя их на ранних стадиях болезни, в надежде замедлить вирус и выиграть время для иммунной системы.

«Все ищут звено между андрогенами... и последствиями COVID-19», - говорит Говард Соле, исполнительный вице-президент Фонда рака простаты, который 13 мая презентовал в Zoom новейшее исследование, которое объединило 600 ученых и медиков. Второй звонок был назначен на 4 июня, в нем предполагалось обсудить клинические испытания.

Эпидемиологические данные со всего мира подтвердили ранние сообщения об уязвимости мужчин. В Ломбардии, в Италии, например, мужчины составляли 82% из 1591 пациентов, направленных в отделения интенсивной терапии с 20 февраля по 18 марта, говорится в исследовании, опубликованном в Журнале американской медицинской ассоциации. Смертность мужчин также превысила женскую во всех возрастных группах, согласно исследованию 5700 пациентов в Нью-Йорке, госпитализированных с COVID-19.

Сейчас исследователи вышли на след механизма этого уклона в мужскую сторону – результат усилий ученых, исследующих рак простаты, которые хорошо разбираются в андрогенах.

Кристина Джеймисон из Калифорнийского университета, которая разработала органоиды (Органоид – постоянная цитоплазматическая структура животной или растительной клетки, выполняющая определенную функцию – прим.ред.) для исследования рака простаты, вспоминает звонок в Zoom, когда она перебирала идеи о том, как связать ее исследование с COVID-19, когда ее сестра, также ученый, прислала ей сообщение: «TMPRSS2».

Это было 16 апреля, и спустя несколько минут Джеймисон нашла публикацию в научном издании Cell, в которой был этот текст, – исследование Маркуса Хоффмана и его коллег из Лейбницкого институт исследований приматов. Публикация произвела эффект разорвавшейся бомбы в комьюнити исследователей рака простаты, потому что она показала, что заражение SARS-CoV-2, вирусом, который вызывает COVID-19, частично зависит от TMPRSS2 – мембраносвязанный фермент. Данный фермент расщепляет белок-«шип» на поверхности коронавируса, позволяя вирусу сливаться с мембраной клетки-хозяина и проникать внутрь клетки.

Джеймисон и другие исследователи рака предстательной железы были знакомы с этим ферментом, потому что примерно в половине всех случаев рака простаты мутация TMPRSS2 увеличивает количество онкогена, который запускает ускоренный рост клеток. В предстательной железе TMPRSS2 вырабатывается, когда мужские гормоны связываются с рецептором андрогена. «Проводя исследования, вы словно пытаетесь бросить якорь в огромном океане возможностей», - описывает Джеймисон. Открытие того факта, что TMPRSS2 помогает вирусу проникать в клетки, она «ощутила, будто этот якорь наконец достиг дна».

Исследователи не установили, что андрогены контролируют TMPRSS2 в легких – эпицентре инфекции SARS-CoV-2 – так же, как это происходит в простате; анализы и исследования тканей легких и клеток мышей и людей приходят к противоречивым выводам. Но после публикации Cell Андреа Алимонти, глава отдела молекулярной онкологии Университета Лугано, укрепил связь андрогенов, изучив данные о более чем 42 000 мужчин с раком простаты в Венето, в Италии.

Он и его коллеги обнаружили, что пациенты, принимающие андроген-депривационную терапию (ADT) - препараты, которые снижают уровень тестостерона, - всего на четверть имеют шансы заболеть COVID-19 по сравнению с мужчинами с раком простаты, не страдающими от ADT, сообщают они в Annals of Oncology. Мужчины, страдающие АДТ, также реже госпитализировались и умирали, хотя их число было небольшим.

В одном итальянском исследовании выяснилось, что мужчины с раком предстательной железы, которые принимали лекарства, гасящие андрогены, с меньшей вероятностью заражались SARS-CoV-2.

Из 5273 мужчин с раком простаты, принимавших такие препараты, четверо заразились SARS-CoV-2, то есть 8 человек на 10 000. Из 37 161 мужчины с раком простаты, не принимавших препаратов, подавляющих андрогены, 114 мужчин заразились SARS-CoV-2, то есть 31 человек на 10 000.

Другое ретроспективное исследование, еще не опубликованное, рассматривающее возраст и другие медицинские условия, показало схожие результаты: из 58 пациентов с раком простаты, которые заразились коронавирусом, 22 человека, принимавших описанные препараты, имели меньшую опасность быть госпитализированными и нужду в дополнительном кислороде, говорит Уильям Ох, ученый-медик, исследующий рак простаты в Школе медицины Икана Медицинского центра Маунт-Синай. «Наши выводы поддерживают гипотезу о том, что сигналы андрогенов могут повысить риск серьезных последствий COVID-19 и что сдерживание андрогенов может ограничить эти серьезные последствия».

Два небольших исследования показали, что мужчины с облысением по мужскому типу активно представлены среди госпитализированных пациентов с COVID-19. Этот тип облысения связан с высоким уровнем дигидротестостерона (DHT), ключевого метаболита тестостерона, в коже головы. Апрельское исследование 41 испанского мужчины, госпитализированного с COVID-19, показало, что 71% их этих мужчин имели облысение; фоновый показатель у белых мужчин оценивается в 31-53%. Второе исследование, опубликованное в мае, показало, что 79% из 122 мужчин в трех мадридских больницах с COVID-19 имели облысение по мужскому типу.

Более косвенные доказательства получены от биолога стволовых клеток Фаранаки Фаттахи из Калифорнийского университета в Сан-Франциско. Ее команда обнаружила тесную связь между показателем активных андрогенов в крови и тяжестью заболевания COVID-19 в данных нескольких сотен пациентов мужского пола в британском биобанке; они не обнаружили этого эффекта у женщин.

Такие свидетельства уже сподвигают  на создание возможных видов терапии. Мэтью Реттиг, онколог, который руководит исследованиями рака простаты в Калифорнийском университете в Лос-Анджелесе, возглавляет двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование дегареликса, подавляющего андрогены, у 200 ветеранов, госпитализированных с COVID-19 в Лос-Анджелесе, Сиэтле и Нью-Йорке. Пациенты в активной группе получат одну инъекцию, которая практически обнуляет уровень тестостерона на 3 дня. Это снижает экспрессию гена TMPRSS2, по крайней мере, в предстательной железе, почти до нуля. Побочные эффекты включают приливы и рост груди и «эквивалентны хирургической кастрации», говорит Реттиг.

Но в то время как при раке простаты инъекции делаются месяц за месяцем, «это исследование включает только одноразовую дозировку». «Это временно», - говорит Реттиг. Он надеется через 4-5 месяцев узнать, помогает ли лечение не доводить пациентов до ИВЛ и снижает ли смертность.

Несколько других антиандрогенных испытаний уже не за горами в США и Европе. Исследователь рака предстательной железы Кэтрин Маршалл из Университета Джонса Хопкинса готовит исследование бикалутамида, более старого недорогого блокатора андрогенных рецепторов, у 20 пациентов, госпитализированных в течение трех дней после того, как они дали положительный результат на COVID-19. Ее группа будет сравнивать результаты с пациентами, которые не получают препарат. «Мы думаем, что если это сработает, это сработает, уменьшив вирусную нагрузку у пациентов, - говорит Маршалл. – Вот почему мы делаем это раньше в ходе болезни людей».

Женщин также включают в исследование, добавляет она, потому что у них есть андрогены, хотя и на более низком уровне, чем у мужчин, и потому что эстрогены, как выяснилось, помогают излечить острое повреждение легких.

Бикалутамид повышает уровень эстрогена, а также подавляет активность андрогенов. Маршалл говорит о появляющейся сейчас волне испытаний: «Все эти идеи испытаний были командной наукой в ее лучшем проявлении и, вероятно, в самом быстром».

Добавкой к многообещающим антиандрогенам является лабораторное доказательство из исследования Фаттахи. Ее команда проверила препараты, одобренные Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA), в клетках сердца в лаборатории, чтобы определить, какие из них снижают уровни необходимого рецептора SARS-CoV-2, ангиотензин-превращающего фермента 2 (ACE2). Основные результаты включали финастерид и дутастерид, препараты, которые блокируют превращение тестостерона в DHT, согласно препринту от 15 мая. Финастерид одобрен FDA для лечения мужского облысения и дутастерид для лечения увеличения простаты. Дутастерид также снижал уровни ACE2 в альвеолярных клетках легких человека.

Исследователи, изучающие связь андрогенов, подчеркивают, что их гипотеза еще будет проверяться в лабораторных и клинических исследованиях, но они настроены оптимистично. «Когда все свидетельства указывают на одно и то же, это очень приятно», - говорит Фаттахи.