На первый взгляд это было огромным открытием: антималярийные препараты, рекламируемые Белым домом как возможный метод лечения COVID-19, оказались не просто неэффективными, но и смертельно опасными, пишет журнал Science.
Неправдоподобные данные: вокруг исследований лекарства от COVID-19 разгорелся громкий скандал
В исследовании, опубликованном 22 мая в The Lancet, больничные записи, добытые малоизвестной аналитической компанией под названием Surgisphere, использовались для того, чтобы сделать вывод о том, что у пациентов с COVID-19, принимавших хлорохин или гидроксихлорохин, с большей вероятностью возникало нарушение сердечного ритма - известного побочного эффекта, который, как полагают, является довольно редким - и вырастала вероятность смерти. В течение нескольких дней крупные рандомизированные испытания лекарств прекратились. Испытания солидарности ВОЗ на предмет потенциальной терапии COVID-19 приостановили набор добровольцев в группу гидроксихлорохина.
Но так же быстро результаты начали разваливаться - и Surgisphere, которая предоставила данные о пациентах для двух других громких работ по COVID-19, оказалась под пристальным вниманием ученых и любителей расследований. Они указали на множество тревожных сигналов в статье издания Lancet, в том числе на удивительное количество пациентов, подробности демографии пациентов и дозировку, которая казалась неправдоподобной. «Все это начинало выглядеть все более и более неправдоподобным», - говорит Николас Уайт, исследователь малярии в Университете Махидол в Бангкоке.
Когда статья в журнале Science вышла в печать, The Lancet выпустил «Выражение озабоченности», отметив «серьезные научные вопросы» к своей статье. Несколькими часами ранее The New England Journal of Medicine (Медицинский журнал Новой Англии) опубликовал «Выражение озабоченности» по поводу второго исследования с использованием данных Surgisphere, опубликованного 1 мая. В статье сообщалось, что прием некоторых препаратов для лечения артериального давления, включая ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), не увеличивал риск смерти среди пациентов с COVID-19 , как предполагали некоторые исследователи. Журнал попросил авторов «предоставить доказательства того, что данные достоверны».
Третье исследование с использованием данных Surgisphere также находится под угрозой. В апрельском препринте основатель и генеральный директор Surgisphere Сапан Десаи и соавторы пришли к выводу, что ивермектин, антипаразитарный препарат, значительно снижает смертность у пациентов с COVID-19. В Латинской Америке, где ивермектин широко доступен, это исследование привело к тому, что некоторые официальные лица дали разрешение на использование препарата, спровоцировав всплеск спроса.
Базирующаяся в Чикаго Surgisphere не публиковала данные, лежащие в основе исследований. 2 июня Десаи сообщил Science через своего представителя, что он «заключает соглашение о неразглашении, которое предоставит авторам документа NEJM доступ к данным, запрошенный NEJM». И в заявлении от 29 мая Surgisphere защитил целостность своих исследований и заявил, что проводит «независимый академический аудит» своих результатов в The Lancet. Журналисты и авторы, не относящиеся к Surgisphere, также сообщили, что обзоры данных продолжаются.
Этот случай заставил инициаторов остановленных испытаний гидроксихолорохина задуматься, не стоит ли начать заново. «Проблема в том, что мы остаемся со всем ущербом, который был нанесен», - говорит Уайт, один из следователей в остановленном исследовании по профилактике COVID-19. По его словам, теперь будет сложно набирать людей на ключевые исследования. «Весь мир теперь думает, что эти лекарства ядовиты».
Десаи был соавтором статьи в Lancet вмесие с кардиологом Мандипом Мехра из Бригхэмской и женской больницы Гарвардского университета, кардиологом Фрэнком Рушитцка из Университетской больницы Цюриха и кардиохирургом Амитом Пателем, который перечислил связи с Университетом Юты и Научно-исследовательским институтом HCA в Нэшвилле, Теннесси.
Авторы описывают анализ данных электронных медицинских карт пациентов, уже получавших лечение от COVID-19 в 671 больнице на шести континентах - почти 15 тысячам человек выписывали хлорохин или гидроксихлорохин, один или в сочетании с антибиотиком - и контрольной группы из 81 000 других пациентов. После поправки на потенциально искажающие факторы исследователи обнаружили, что риск смерти составил 9,3% для контрольной группы против 23,8% для тех, кто получал гидроксихлорохин вместе с антибиотиком.
На брифинге для СМИ 25 мая генеральный директор ВОЗ Тедрос Аданом Гебреисус процитировал результаты, объявив о «временной паузе» в солидарных исследованиях гидроксихлорохиновой группы. Регуляторы во Франции и Великобритании также дали указание следователям, включая команду Уайта, прекратить участие в испытаниях. И Sanofi заявил, что временно прекратит набор пациентов на два испытания его гидроксихлорохиновой формулы.
Другие исследователи сразу же занялись анализом. По словам Мэттью Сэмлера, врача-реаниматолога из Университета Вандербильта, исследование не позволяет должным образом контролировать вероятность того, что пациенты, получающие экспериментальные препараты, были больны сильнее, чем участники контрольной группы. А Уайт отмечает аномалии в данных. Хотя 66% пациентов, согласно сообщениям, проходили лечение в Северной Америке, указанные дозы, как правило, были выше, чем рекомендации, установленные Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США. Авторы утверждают, что включили в исследование 4402 пациента в Африке, но маловероятно, чтобы в африканских больницах были подробные электронные медицинские карты для такого количества пациентов, говорит Уайт.
Исследование также сообщало о большем количестве смертей в австралийских больницах, чем в официальной статистике смертности от COVID-19 в стране, сообщает The Guardian. 29 мая The Lancet выпустил исправление, в котором говорится, что больницу, отнесенную к группе исследования «Австралазия», следовало бы отнести к Азии и обновить дополнительную таблицу. «В выводах статьи нет никаких изменений», - говорится в исправлении.
Скупая реакция вызвала разочарование у некоторых исследователей. «Это было очень, очень неприятно», - говорит Джеймс Уотсон, статистик из Университета Махидол, который 28 мая опубликовал открытое подписанное более 140 исследователями письмо, где содержится призыв опубликовать данные Surgisphere на уровне больниц, независимую проверку результатов и комментарии рецензирования, которые привели к публикации Lancet. «The Lancet поощряет научные дебаты и публикует ответы на исследование вместе с ответами авторов», - сказал представитель журнала в ответ.
2 июня многие из тех же исследователей и другие опубликовали открытое письмо к NEJM и авторам исследования ингибитора АПФ, ссылаясь на подобные проблемы в этой статье. В нем отмечаются несоответствия, в том числе противоречие между небольшим количеством больниц в каждой стране, которые, как утверждается, передали данные пациентов в Surgisphere, и высокой долей подтвержденных в этих странах случаев COVID-19, включенных в исследование.
Странности также появляются в исследовании ивермектина, говорит Карлос Чаккур из Барселонского института глобального здравоохранения. Существуют доказательства того, что ивермектин, ключевое оружие в глобальной кампании против речной слепоты, также обладает противовирусными свойствами. Предварительная публикация от 6 апреля, написанная в соавторстве Пателем, Десаи и Мехра вместе с Дэвидом Грейнджером из Университета Юты, использует данные Surgisphere, которые, как сообщается, были собраны в 169 больницах по всему миру в период с 1 января по 1 марта. Они включали трех пациентов в Африке, которые получали ивермектин - хотя к 1 марта во всей Африке было зарегистрировано только два случая COVID-19, отмечают Чаккур и два его коллеги в недавнем сообщении в блоге.
Чаккур говорит, что после того, как он спросил о несоответствии, авторы опубликовали вторую, более длинную версию рукописи 19 апреля, содержащую данные, собранные в период с 1 января по 31 марта. В новой версии сообщается, что ивермектин уменьшил потребность в искусственной вентиляции легких на 65% и снизил уровень смертности на 83%. Но у этой ревизии были другие проблемы, написали в своем блоге Чаккур и его коллеги . Например, данные, показанные на рисунке, сильно отличались от данных, приведенных в тексте. (Грейнджер также не ответил на запрос о комментарии.)
В ответ на исследование ивермектина Министерство здравоохранения Перу изменило протокол лечения COVID-19, включив в него ивермектин (а также гидроксихлорохин) для легких и тяжелых случаев применения COVID-19; спрос на это лекарство в Перу вырос. В Тринидаде в Боливии власти города поставили целью раздать более 350 000 бесплатных доз ивермектина после того, как Министерство здравоохранения страны разрешило его использование от COVID-19.
Скудное присутствие Surgisphere в интернете - на веб-сайте не перечисляются больницы-партнеры и, например, не указывается состав научного консультативного совета - вызвало сильный скептицизм. В своем блоге врач и предприниматель Джеймс Тодаро из инвестиционного фонда Blocktown Capital поинтересовался, почему огромная база данных Surgisphere не использовалась в рецензируемых исследованиях до мая. Чаккур спрашивает, как такая крошечная компания, в которой, согласно LinkedIn, насчитывается лишь несколько сотрудников, смогла заключить соглашения об обмене данными с сотнями больниц по всему миру.
Представитель Десаи говорит, что в компании работает 11 человек, и она разрабатывает свою базу данных с 2008 года.
Потенциал гидроксихлорохина для лечения COVID-19 стал политической точкой возгорания. Французский микробиолог Дидье Рауль, чьи собственные широко критикуемые исследования предположили пользу препарата, высмеял исследование Lancet в видео, опубликованном 2 июня, назвав авторов «некомпетентными».
Для ученых, проводящих рандомизированные испытания гидроксихлорохина, насущным был вопрос о том, как реагировать на cтатью и последовавшую шумиху. Финансируемые Национальным институтом сердца, легких и крови США исследования было решено продолжить после того, как комитет по мониторингу данных и безопасности (DSMB) рассмотрел данные о безопасности уже зарегистрированных участников, говорит Сэмлер, соавтор исследования. По словам Соумьи Сваминатана, главного ученого организации, приостановленное исследование солидарности ВОЗ ожидает аналогичного обзора со стороны DSMB.
Мигель Эрнан, эпидемиолог из Гарварда и один из следователей в продолжающемся исследовании гидроксихлорохина в Испании и Латинской Америке, считает, что возникший скандал навредил испытанию лекарства. «Если вы делаете что-то настолько провокационное без прочной основы, вы заставите многих людей тратить время на попытки понять, что происходит».
Чаккур говорит, что и NEJM, и The Lancet должны были внимательно изучить происхождение данных Surgisphere, прежде чем публиковать исследования. «Мы находимся в эпицентре пандемии с сотнями тысяч смертей, и два самых престижных медицинских журнала подвели нас», - говорит он.