Коронавирус.

ФОТО: Shutterstock

Власти Москвы проводят массовое тестирование москвичей на антитела к новому коронавирусу. О программе забора образцов крови сообщил на прошлой неделе мэр Сергей Собянин: по его словам, каждую неделю в 30 поликлиниках столицы будут собираться до 70 тысяч анализов.

Конкретные последствия этого тестирования остаются туманными, но судя по обнаруженному документу, тем, у кого антитела найдутся, грозит самоизоляция. Как это сочетается с заявлениями мэра Собянина о том, что антитела свидетельствуют об иммунитете - непонятно.

Би-би-си попыталась выяснить, какую пользу может дать эта программа, и чьи тесты используются.

Что московские власти надеются выяснить?

Ответим словами московского мэра Сергея Собянина: "Мы будем точно знать, какая доля москвичей переболела коронавирусом и приобрела иммунитет, сколько человек инфицированы или имеют подозрение на коронавирус. И главное - какова реальная динамика распространения инфекции".

Рассказывая о начале программы на сайте mos.ru, столичный мэр подчеркивает, что тест на антитела дополнит картину, которую давали тесты собственно на ковид, которые собирали у тех, чьи симптомы проявлялись открыто. И он неоднократно употребляет слово "иммунитет".

Между тем вот именно с иммунитетом к новому коронавирусу все еще совсем далеко от ясности. И тесты на антитела эту ясность пока внести не могут.

Что такое антитела? Если их нашли у меня, значит я больна?

Антитела - свидетельство того, что ваш организм уже сталкивался с инфекцией. Как и почти со всем, что связано с новым коронавирусом, сейчас нельзя сказать точно, какую именно роль играли антитела в общем ответе организма на Covid-19. Являлись ли они просто реакцией на встречу с вирусом или же имеют защитную функцию - неизвестно.

Но, анализируя тест, обращают внимание на присутствие иммуноглобулинов двух типов - IgM и IgG. Упрощая, можно сказать, что присутствие IgM говорит о том, что инфекция была перенесена недавно, IgG - о том, что со времени заражения уже прошло какое-то время.

В изложении Михаила Фаворова, эпидемиолога и президента американской компании DiaPrep Systems, разница между двумя маркерами такая: "Если есть IgG, то у вас был контакт с вирусом и прошла иммунизация. Но IgМ являются маркером периода болезни. Если у Вас оба маркера (IgG, IgМ), то вы переболели (большинство без симптомов), и это было недавно (1-3 месяца, но у некоторых до 6-ти). Если у Вас только IgG, то вы уже реконвалесцент (выздоровевший - ред.) и могли встретиться с вирусом какое-то время назад".

Что ждет тех, у кого скрининг выявит антитела?

В заявлении мэра говорится и о том, что "потенциальные носители инфекции должны будут брать больничный и проходить самоизоляцию". Как конкретно это будет определяться, не говорилось. Но некоторую ясность внес документ, появившийся на сайте "Федерации лабораторной медицины". Это - решение "Клинического комитета по COVID-19" от 12 мая.

Судя по решению "Клинического комитета", власти нервирует любое обнаружение антител. Как тех, что свидетельствуют о недавно перенесенной болезни, так и тех, что относятся к сравнительно давнему иммунному ответу.

В решении "Клинического комитета" содержится таблица оценки результатов. Данные по маркерам IgM равные или больше 1,0 и IgG с любым значением будут говорить о "стадии иммунологического ответа на вирус SARS-CoV-2". И повлекут за собой самоизоляцию на две недели, а "с учетом особенностей клинического процесса до 3 недель". Показатели IgM меньше 1,0 и IgG равных или больше 10,0 означают "наличие иммунологической памяти на контакт с вирусом SARS-CoV-2" и, если нет информации о ранее перенесенной новой коронавирусной инфекции, тоже означают самоизоляцию на 2 недели.

И лишь только низкие показатели (IgM меньше 1,0 IgG меньше 10,0 ) говорят об "отсутствии контакта с вирусом SARS-CoV-2 или отсутствии антител в диагностически значимом количестве". Тем у кого такие результаты, рекомендовано "соблюдение общих правил по предотвращению инфицирования".

Би-би-си попыталась связаться с президентом "Федерации лабораторной медицины", руководителем отдела лабораторной диагностики института им. Склифосовского Михаилом Годковым, который значился одним из участников совещания 12 мая. Годков был недоступен, а вскоре документ исчез с сайта Федерации.

Так я не понял. Если у меня нашли антитела, то я уже не заболею ковидом?

Вопрос, что называется, на миллиард долларов, если учесть экономические потери от пандемии. Но ответить на него однозначно пока никто не может. "Есть антитела просто как свидетель того, что контакт с инфекцией был, но они не обладают нейтрализующей активностью", - подчеркивает автор одного из зарегистрированных недавно тестов на антитела, российский ученый Григорий Ефимов из НМИЦ гематологии минздрава РФ.

Специалисты предполагают (однако и это не 100-процентная уверенность), что наличие достаточной концентрации антител в первые недели после выздоровления существенно уменьшает шансы на повторное заражение. Однако как долго они сохраняют защитную функцию, неизвестно. "В настоящий момент нет никаких свидетельств того, что люди, которые выздоровели от Covid-19 и имеют антитела, защищены от повторного инфицирования", - заявила Всемирная организация здравоохранения.

В исследованиях пациентов, переболевших другой коронавирусной инфекцией, атипичной пневмонией SARS 2003 года, отмечалось, что с годами антитела к вирусу исчезали и организм переставал узнавать его. Есть и другие коронавирусы, иммунитета к которым наш организм не приобретает.

Ой. Еще коронавирусы? А тесты хорошо отличают одни от других?

С учетом нового 2019-nCoV, коронавирусов, способных заразить человека, сейчас известно семь. Взять хотя бы банальную простуду - ее тоже могут вызывать коронавирусы, только других видов.

Часть проблемы с тестированием - в том, что иммунный ответ на прочие коронавирусы и на другие инфекции может давать ложное указание на наличие антител к 2019-nCoV, снижая, таким образом, специфичность теста. Эти ложные срабатывания на другие следы завышают показатель ложно-положительности в тесте.

Его недостаточная чувствительность, напротив, упускает тех, кто действительно носит в себе следы инфицирования новым коронавирусом. А значит, будет много ложно-отрицательных. В идеальном тесте не должно быть ложно-положительных или ложно-отрицательных срабатываний.

Но идеальных тестов нет. А что считать хорошим тестом?

Уже через несколько недель после начала пандемии в разных странах стали появляться тесты на антитела к новому вирусу. И специфичность, и точность многих из них не выдерживали критики. Опрошенные специалисты сходятся в том, что показатели чувствительности и специфичности ниже 96-94% нельзя считать приемлемыми.

Проблема еще и в том, что многие из производителей не указывают отдельных показателей по ложно-положительным и ложно-отрицательным срабатываниям в своей продукции. Да к тому же рекламируемая точность отнюдь не всегда является реальной. Но даже если точность и не дотягивает всего три-четыре процента до абсолютной, простор для ошибки статистически весьма велик, подчеркивают те, кто скептически относятся к идее массового тестирования на антитела.

95 из 100? Какой может быть скепсис?

Спросите математиков. Объяснение упирается в концепцию Положительной прогностической ценности (Positive Prediction Value): в огромной группе исследуемых с низким количеством реально переболевших (предполагают, что это все-таки считаные проценты от общего числа жителей) даже небольшие доли погрешности в тестах в итоге очень сильно размывают определенность результата.

В условной группе из 100 тысяч тестируемых с 1% переболевших тест с 95%-ными показателями чувствительности и специфичности приведет к тому, что вероятность верного результата у каждого протестированного сведется всего к 16%. Специалисты подчеркивают, что такой тест точно нельзя делать тем, кто, скажем, отправляется работать в "красную зону", надеясь, что выявленные антитела к коронавирусу гарантируют им защиту.

Проблема в том, что для таких критических расчетов хорошо бы представлять процент переболевших. А московские власти говорят, что не представляют. И поэтому делают это массовое обследование, так как другого способа выяснить нет. Круг замыкается.

Хватит теории. Чем тестируют москвичей в этом скрининге?

Еще один хороший вопрос без четкого ответа. Несколько опрошенных специалистов в Москве уверены, что речь идет о двух тестах китайской компании Shenzhen Mindray Bio-Medical Electronics Co., Ltd., продукцию которой в России представляет компания "Миндрей медикал рус". Об этом свидетельствуте и "Решение клинического комитета". Документ говорит "о запуске тестирования на количественное определение IgM- и IgG-антител к SARS-CoV-2 методом ИХЛА (иммунохемилюминисцентного анализа - ред.) с использованием оборудования Mindray".

Две ее системы для определения антител по маркерам IgM и IgG методом иммунохемилюминисцентного анализа были зарегистрированы Росздравнадзором 7 мая. Кроме этого должны были быть закуплены анализаторы крови этой же компании. О закупке анализаторов для скрининга московские власти сообщали в начале мая. Однако поставщиков не называли.

Но специалисты указывают, что большинство других тест-систем не нуждаются в особом, за пределами стандартного, оборудовании для анализа, а тесты "Миндрей" собираются в кассеты, которые затем вставляются в анализатор этой фирмы. Правда, это предположение не согласуется с заявлением мэра Москвы, который сказал, что тестирование будет идти методом иммуноферментного анализа. Такой анализ обычно не требует каких-то необычных анализаторов для исследования взятых образцов крови.

Департамент здравоохранения столицы переадресовал вопросы о производителе тест-систем в московский оперативный штаб по борьбе с коронавирусом. На момент публикации ни оперштаб, ни "Миндрей медикал рус" не ответили на вопрос о том, действительно ли эти тесты обеспечивают массовую проверку москвичей. В системе госзакупок не удалось обнаружить никаких контрактов, связанных с этим.

Хм. Ну, предположим "Миндрей". И как он?

Как говорится, все сложно. Показатели в англоязычной документации на оба теста дают чувствительность в 98% и специфичность в 96%. Но в появившихся в сети снимках русскоязычной сопроводительной брошюры показатели ниже - 97% чувствительности и 93,1% - специфичности.

Екатерина Померанцева, научный консультант центра генно-репродуктивной медицины Genetico, только что зарегистрировавшего свой тест на антитела к коронавирусу, находит это странным. "Если ты очень хорошо знаешь, какая ошибка у системы, то ты можешь получить какую-то цифру (на исследованиях - ред.), а потом просто вычесть эти четыре процента из полученного результата. Для этого важна твоя точность представлений об этом тесте. Поэтому очень большой вопрос, насколько точно мы знаем аналитические характеристики этого теста", - говорит она.

Запрос в представительство "Миндрей медикал рус" о том, с чем может быть связано это изменение и проходили ли тесты независимую оценку, на момент публикации остается без ответа. Такая независимая оценка сейчас в ходу.

Президент DiaPrep System Михаил Фаворов сообщил, что его компания недавно исследовала шесть экспресс-тестов на антитела к коронавирусу по заказу властей "одной из стран бывшего СССР". Три из них, по словам специалиста, полностью провалились - не смогли выявить антитела вообще. И это - несмотря на заявленные в документации высокие показатели, сравнимые с теми, что дает китайская компания.

О расхождениях между заявленных в документациях и реальными показателями некоторых изученных на заказ тестов сказала и Екатерина Померанцева из Genetico.

Если на самом деле точность теста ниже, то чем мы рискуем? И для чего это вообще?

Этот вопрос впрямую связан с тем, какие цели ставят московские власти. Во-первых, Сергей Собянин говорит о принятии "управленческих решений, связанных с планированием работы медицинской системы и сохранением либо смягчением действующих ограничений".

"Это необходимо, чтобы адекватно принимать решения, связанные с ограничительными мерами, работой предприятий сферы промышленности, строительства, науки, торговли, услуг и так далее, чтобы мы понимали, куда мы идем, на какой стадии сложности находимся, оперативно и адекватно принимали необходимые меры», - сказал он в одном из недавних интервью.

Би-би-си попросила московские власти пояснить, какие конкретно решения могут быть связаны с теми или иными численными показателями московского скрининга, но ответа пока не получила. Официальные заявления Сергея Собянина пока ничего не проясняют: до сих пор все решения по ослаблению карантина ставились в зависимости от уменьшения динамики заражений на ежедневной основе, а новые данные об уже перенесенных заболеваниях не сопоставляются с ними напрямую.

В любом случае, и тут Москва пока ведет себя более консервативно, чем другие регионы. Какие конкретно эпидемиологические выводы власти намерены сделать на основе массового скрининга, пока неясно. Речь точно не идет о каких-либо дополнительных послаблениях или расширенных свободах для тех, у кого антитела найдут, и никаких "паспортов переболевших" этот скрининг не подразумевает.

Скорее наоборот. Из "таблицы интерпретации результатов" следует, что ложно-положительные срабатывания теста будут означать неудобства для тех, кого ошибочно могут отправить на карантин. Правда, Собянин оговаривается, что таким людям будут сделаны стандартные ПЦР-тесты на коронавирус. Однако и их результатов, как показывают два месяца эпидемии, иногда надо ждать долго и они также не точны.

Собянин говорит, что Москва в таких тестах - впереди планеты всей. Это так?

Норвежец Хенрик Ярлов ведет открытый подсчет всех массовых тестирований на антитела к коронавирусу. Пока что в его базе данных из 74 экспериментов с тестированием упоминаний о московском нет, а самой массовой следует считать программу тестирования в Испании с упоминанием о 60 тысячах участников. Если Москва обеспечит хотя бы половину из заявленных 70 тысяч в неделю до конца мая, это исследование будет самым значительным по масштабу среди других.

Данные о пропорции положительных результатов в закончившихся обследованиях варьируются чрезвычайно - в одном из экспериментов в Италии, как следует из данных сводной ведомости, у 50% обследованных были найдены антитела. Подавляющее большинство проведенных кампаний по тестированию показывают куда меньшее количество переболевших - от долей процента до 3-4%.

Однако объяснений и трактовок полученным результатам масса, и многие комментаторы говорят о неправильной методологии и сомнительном качестве самих тестов. Ясности пока очень мало. Гарантировать, что московский скрининг обогатит мировые знания о заболеваемости коронавирусом, никто пока не берется.

Каких-либо конкретных решений, которые бы проистекали из тестирования на антитела, ни в одной стране пока не принимали. Впрочем власти в разных странах не исключают, что они могут помочь. В Великобритании замминистра здравоохранения заявил, что тесты могут стать поворотным моментом в борьбе с коронавирусом. Это произошло после того, как Public Health England - одно из исполнительных подразделений минздрава - одобрило к использованию тест на антитела производства компании Roche. Однако пока правительство не закупало этот тест для массового использования. Британские власти "обожглись" на закупке огромной партии экспресс-тестов на антитела, точность которых оказалась очень низкой.

В конце апреля тесты на антитела начались в двух городах Южной Кореи. Как и в России, представители системы здравоохранения заявили, что исследование поможет определить процент переболевших коронавирусом. Заявлено, что программу обследования на антитела, вероятно, распространят в масштабах всей страны, но о конкретных последствиях тоже пока не говорят.

Так все-таки надо обследовать огромные группы людей или пользы в этом нет?

Многие из исследований на антитела к коронавирусу за рубежом проводились на ограниченных социальных или профессиональных группах, иногда числом всего в несколько сотен человек. Претензии к одному из первых и широко обсуждавшихся исследований такого рода - тестированию 3300 жителей графства Санта-Клара в Калифорнии в апреле - сводились к критике выборки тестируемых и доли ложно-положительных результатов в использованном тесте.

При этом многие утверждают, что именно ограниченное тестирование в отдельных группах - скажем, среди врачей - может дать какую-то полезную пищу для размышлений. Автор одной из тест-систем, недавно зарегистрированных и используемых в коммерческой лаборатории, Григорий Ефимов из НМИЦ гематологии говорит, что для полноценных выводов не подходят, к примеру, данные коммерческих лабораторий.

"Там выборка не будет репрезентативной - пришли те люди, которые имеют основание думать, что они переболели, и это будет очень сильно искажать статистику. Для того, чтобы получать настоящую статистику, надо действительно брать случайных людей", - считает он. Ефимов не видит вреда в том, что, пусть и с какой-то вероятностью статистических ошибок, такое массовое тестирование состоится.

Михаил Фаворов из DiaPrep System говорит, что системного подхода к тестированию на антитела нет. "Популяционные исследования иммунитета к респираторным вирусам - хорошо известная вещь. Они должны проводиться на основе выборки групп населения и методов научно обоснованной статистики. Но это должны делать специалисты аналитической эпидемиологии, которых в России не готовили даже в позднейший период, не говоря уж о временах СССР". Он подчеркивает необходимость создания национального органа по сертификации тестов на антитела, но говорит, что это вступит в противоречие с коммерческими и научными интересами тех, кто заинтересован в продвижении своих разработок.

В условиях беспрецедентной пандемии безусловную ценность московского скрининга на антитела отмечает вирусолог, доктор биологических наук Алексей Аграновский. "Это большие числа. Это все же дает картину того, сколько человек переболели в популяции. И другого способа получить ее не существует. Пускай даже и будет ошибка в три-четыре процента, я не считаю ее фатальной. Массовый скрининг даст возможность, принимая во внимание большую надежность иммунологического теста в сравнении с ПЦР (тот самый мазок у больных в активной фазе - ред.), установить реальный процент переболевших, эффективность принятых мер. Что нам ждать, насколько высока прослойка иммунной защиты в популяции. Эти данные можно получить только "в поле", их нельзя вычислить".

Но в скрининг я, по статистической вероятности, не попаду. А что у частных лабораторий, чьи тесты лучше?

В России зарегистрировано около 20 тестов на антитела к коронавирусу, как иностранных, так и российского производства. Их авторы и владельцы, естественно, подчеркивают надежность и точность своей технологии. К примеру, на совещании по генетическим исследованиям с президентом Путиным директор Института молекулярной биологии им. Энгельгардта академик Макаров заявил, что в глобальном исследовании тест-систем на антитела к коронавирусу "была и наша система. Хочу отметить, что она заняла хорошее место, первое-второе поделила".

Никаких ссылок на это исследование академик не привел, и понадобилось некоторое время, чтобы понять, что речь идет об антигенах, переданных из университета Маунт-Синай в США в Россию, на которых ИМБ теперь делает свои наработки.

Помимо бесплатного московского скрининга услуги по выявлению антител к коронавирусу предлагают несколько коммерческих лабораторий ("Хеликс", Genetico, "Инвитро", "Гемотест", KDL, GMS Moscow, Hadassa). Не все из них указывают, чьи тесты используются.

Оплатив такой тест, вы сможете с какой-то вероятностью утверждать, что переболели новым коронавирусом. Гарантировать, что вы не заболеете им снова, сейчас не возьмется ни один из многих тысяч ученых, работающих по всему миру над разгадкой тайн 2019-nCoV.

При участии Николая Воронина и Светланы Рейтер